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中枢神经损伤后小胶质细胞的形态及功能

   日期:2016-08-18     浏览:3894    评论:0    
核心提示:【关键词】 小胶质细胞;中枢神经损伤  在中枢神经系统中,小胶质细胞(Microglia , MG)约占胶质细胞的10% ~20%,在神经元的生
作者:刘志敏, 杨柳竹    作者单位:(解放军第266医院, 河北 承德 067000)

【关键词】
  小胶质细胞; 中枢神经损伤

  在中枢神经系统中,小胶质细胞(Microglia , MG)约占胶质细胞的10% ~20%,在神经元的生理活动中起着支持、营养、保护及修复等重要功能。神经系统损伤后,小胶质细胞具有不同的形态和功能,并具有不同的免疫活性,影响免疫应答反应的程度和细胞素释放的水平,从而影响了损伤局部的微环境。因此,研究神经系统损伤后MG形态及功能,有助于损伤中枢神经的救治。

  1  小胶质细胞的来源
     
20世纪西班牙学者Del Rio Hortega在形态学的基础上,推测小胶质细胞在胚胎早期来自中胚层的骨髓前驱细胞,即单核吞噬细胞系统[1],至今这一观点仍被大多数学者所接受。另一些人则认为MG是神经上皮源性的,推测它们可能发生于胶质母细胞或原生质。也有人支持MG来源于血单核细胞的推断,他们认为循环单核细胞进入正在发育中的大脑后先以阿米巴样MG的形态存在,最后才以分支状MG的形式定居下来。因此就MG起源问题的假说主要有:中胚叶源性、神经上皮源性、单核细胞源性。

  2  小胶质细胞形态学描述
     
小胶质细胞主要为分枝状和阿米巴状,不同形态代表不同的功能状态:前者代表静息的小胶质细胞;后者代表激活的小胶质细胞。小胶质细胞平时处于静止状态,当中枢神经系统损伤或炎症时,它迅速被激活,也叫小胶质细胞活化。激活基本上是从分枝状向阿米巴形迅速转变的过程,活化经历多个阶段:回缩期、转换期、能动期、运动期,激活的MG形态呈杆状或圆状,活化型MG呈阿米巴状,以后又被神经元损伤和变性进一步激活和调整[2]。
     
有人为了研究MG在CNS损伤后的时空变化,采用放射性显影技术把MG按形态分为分支状、肥大状、丛状分支和巨噬细胞样,发现增殖反应最早在损伤后12h出现,这时MG主要以分支状和肥大状存在,丛状分支很少见,其中分支状MG明显存在于病灶边缘,而肥大状MG则主要分布于病灶远处,随着时间推移病灶区MG数量迅速增长,其中分支状MG比例逐渐减少而巨噬细胞样MG却迅速增加,在病变进展的过程中可观察到大量巨噬细胞样和丛状分支MG在病灶和病灶周边分布,肥大状和分支状的则分布于远离病灶的地方,并且MG在增殖各时相活性的表达与它们在脑实质中的位置和病灶的远近有关。总的来说,远处的MG大部分是以分支状和肥大状的增殖状态存在的,而那些离病灶较近的则先向更具有反应活性的形态转化,然后再增殖[3]。

  3  小胶质细胞激活因素
     
据报道神经轴突附近的小胶质细胞膜有特化类似连接装置结构,通过伸展其突起以丛状联系轴突[4]。在神经细胞混合培养中,与神经元有接触或靠近神经元的小胶质细胞,其激活程度远大于远离神经元的小胶质细胞,小胶质细胞与脑内损伤的神经细胞的接触是神经元病理过程中激活小胶质细胞的一个可能因素。
     
激活小胶质细胞因素有以下几类:①自身血液因素:如缺血、缺氧、脑缺血时的高血糖。②微环境因素:如细胞外钾离子浓度增高。③细胞因子类:干扰素,r-干扰素和白细胞介素-4可降低其吞噬能力。④转录因子:NF-JB。⑤内源性化学物质:脂多糖、酰基鞘氨、醇、内皮素(ET-3和ET-1)、腺苷三磷酸、钙调基因相关肽等。小胶质细胞的激活可能与下列结构有关:小胶质细胞CNS信号分子的膜受体;小胶质细胞上的膜通道;细胞内信号传导途径;细胞内转录因子的激活[5~7]。细胞外钾离子浓度增高可能是小胶质细胞激活的一个共同因素,钾离子通道变化是小胶质细胞激活与否的重要标志。
     
MG从静息状态向活化状态的快速转化激活的机制尚未完全明了。

  4  小胶质细胞的免疫学功能
     
Shaked等认为神经系统损伤早期,由于T细胞介导,MG发挥免疫保护作用[8]。在免疫学效应方面,MG有直接和间接两种作用方式。直接作用是指其针对刺激可表达各种抗原、行使抗原递呈细胞(APC)的功能;间接作用是指其分泌神经营养因子、炎性或抑炎性细胞因子、趋化因子等,刺激中枢神经系统(CNS)其它细胞,进行细胞间免疫调节。活化的MG是中枢神经系统固有的免疫效应细胞(APC)。激活的MG能够表达复合刺激分子MHC、CD40和B7,成为APC细胞。 CNS内激活的小胶质细胞可产生白细胞介素-I(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6),它们在CNS内起支持神经元存活的作用。此外,IL-3、IL-6能刺激小胶质细胞和胆碱能神经元细胞的增生分化。IL-2、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)是维持小胶质细胞数量的基本因子。小胶质细胞可以合成对神经元有营养作用的BFGF(碱性成纤维细胞生长因子)和NGF-R。

  5  中枢神经损伤后小胶质细胞的作用
     
分枝状小胶质细胞在成熟CNS中是静止的,静息小胶质细胞缺乏吞噬功能,但具有吞饮功能和一定的迁移能力,加之其在脑内广泛而规律的分布,起到了液体净化的作用,可清除代谢产物,灭活损伤细胞释放的毒性物质[9]。当遇到刺激时,例如神经损伤后,损伤神经周围的小胶质细胞数量增多,形态改变,使表型更接近巨噬细胞,在脑损伤组织局部,由静止状态转变为活性的变形小胶质细胞,称为活性小胶质细胞。具有清除细胞碎片和死亡细胞功能,此时称为反应性小胶质细胞。激活的MG既可吞噬,也能短暂性的覆盖一个大细胞,类似“跳跃式”展示其动力学特性[10]。在神经系统损伤的自我保护机制中,小胶质细胞激活增殖,可清除脑内细胞外氧化蛋白,吞噬细胞碎屑和溃变的髓鞘,提供神经元一个相对适合的微环境,促进组织修复[11]。Schwartz的研究[12]提示移植激活的MG有助于克服CNS再生障碍,促进轴突再生,甚至有利于脊髓功能改善和视神经再生。针对突变的微环境,MG的激活有其有益的一面,但持续地激活只能导致进一步的神经元损伤。
     
活化的MG可通过分泌神经生长因子支持组织修复。神经生长因子(GDNF)能促进轴突再生和再髓鞘化,利于提高神经元的存活能力。MG是转化生长因子B(TGF-B)主要的产生细胞,它可诱导抗凋亡蛋白的产生,发挥神经保护作用。但TGF-B也可通过诱导谷氨酸的神经毒性而起到破坏作用。
     
MG可移除髓鞘和髓鞘碎片,利于轴突生长,但因为MG不能迅速完全移除髓鞘和髓鞘碎片,就导致了中枢神经再生明显弱于外周神经[13]。有实验表明MG释放的神经生长因子和细胞因子对于神经突触的再生与重建有重要作用,但过量的神经保护因子也同时存在一些副面效应:它们可趋化巨噬细胞和T细胞向病灶处聚集,加重炎症反应。
     
中枢神经系统损伤时,小胶质细胞被激活、增殖,产生自由基、超氧化物阴离子、一氧化氮、肿瘤坏死因子A、白细胞介素1(IL-1)、前列腺素E、神经生长因子等多种物质,导致神经元变性、坏死。损害作用是通过以下途径实现的:①自由基的氧化应激导致大分子物质的改变、细胞凋亡和坏死;②活化的MG能产生大量的兴奋性神经毒性氨基酸(如谷氨酸、天门冬氨酸等),介导神经元损伤[14]。③产生的胶质源性神经生长因子可引起发育的视网膜细胞死亡[15]。④可启动中枢神经系统的免疫应答[16],过度的免疫反应、补体激活、抗体依赖细胞的细胞毒性等杀伤、吞噬作用对中枢神经系统均具有损害作用。⑤合成、释放多种细胞因子如IL-1、TNFA和NO介导细胞炎症反应造成炎症损伤和多巴胺能神经元死亡[17]。⑥ 趋化细胞因子、粘附分子的损害作用[18]。⑦小胶质细胞激活后基质金属蛋白酶mRNA及基质金属蛋白酶表达均显著增加,而基质金属蛋白酶在神经系统损害发展过程中起关键性作用,说明小胶质细胞在神经系统损害发展的过程中起着关键性作用[19,20]。

  6  展望
      
MG在中枢神经系统损伤中起保护和损害的双重作用,但何时起保护作用何时起损害作用,两者之间的界限目前并不完全清楚。因此,研究MG与中枢神经损伤的关系,充分发挥其保护功能,同时尽可能降低其损害作用,对损伤后的中枢神经保护、再生及功能恢复有重要意义。

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