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MMP7 基质金属蛋白酶7

放大字体  缩小字体 发布日期:2016-12-29  浏览次数:54
基质金属蛋白酶(matrix linklloproteinase,MMP)家族是一类依赖金属锌离子的蛋白水解酶家族,能有效地降解细胞外基质,在肿瘤的生长、转移过程中均起着重要作用,MMP-7是MMP家族中最小的成员,可降解各种细胞外基质成分,如层黏连蛋白、纤维连接蛋白、弹性蛋白、Ⅳ型胶原蛋白等

国内外的众多研究显示,MMP7启动子区域的多态A-181G能影响MMP7基因的表达,其多态性与卵巢癌、食道癌(ESCC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、胃贲门癌(GCA)等多种肿瘤的易感性有关。

基因结构

MMP7全称matrix linkllopeptidase 7,基质金属蛋白酶7,位于第11号染色体11q22.3位置。MMP7基因全长10.2kb,mRNA全长1119nt,共有6个外显子,编码由267个氨基酸残基组成的蛋白。

基因分子生物学功能

基质金属蛋白酶(matrix linklloprotinase, MMP)是一类依赖金属锌离子的蛋白水解酶,对细胞外基质(ECM)的降解、组织重建以及细胞内多种可溶性因子的调控起重要作用,是一类与肿瘤发生、侵袭和转移密切相关的蛋白水解酶,与许多恶性肿瘤的发生密切相关。MMP还参与许多生理过程如胚胎发育、血管生成及伤口愈合等。在正常生理状态下,MMP与组织金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitors of linklloproteinases,TIMP)共同调控ECM的更新,维持细胞的稳定性。MMP失调可加速基质屏障的降解,或间接通过释放与基质相关的生长因子来促进肿瘤的生长、侵袭和转移,因此,MMP已成为肿瘤研究和开发抗肿瘤药物的有吸引力的靶点。

大多数MMP酶都作为非活性蛋白被分泌,可以被细胞外的其他蛋白酶裂解后激活。MMP7基因编码的酶降解蛋白聚糖、纤维粘连蛋白、弹性蛋白和酪蛋白。和其他MMP家族酶不同的是,MMP7没有保留蛋白羧基末端区域。

目前的研究发现,MMP-7与卵巢癌、食道癌(ESCC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、胃贲门癌(GCA)等多种肿瘤的易感性有关。

参与的通路

Wnt信号通路参与了调控基因表达,细胞发育等重要生理过程,在胚胎发育和肿瘤生长过程中有重要作用。Wnt/β-catenin通路是最经典的Wnt传导通路。此通路的异常激活阻止了β-catenin降解,从而激活了作为关键调控点β-catenin转录活化一系列靶基因,金属基质蛋白酶-7(MMP-7)为其中之一。Wnt通路是一条十分保守的信号传导通路,从低等生物果蝇直至高等哺乳动物,其成员都具有高度的同源性。

目前认为Wnt 通路的组成主要包括:细胞外因子(Wnt)、跨膜受体(frizzled)、胞质蛋白(β-catenin)及核内转录因子(TCF)等一系列蛋白。当细胞外因子与受体结合后,通过一系列胞质蛋白的相互作用使β-catenin蛋白在胞质内累积进而入核与转录因子TCF共同作用激活靶基因的转录。Wnt通路的下游靶基因多数是参与细胞增生与凋亡的基因,如cylinD1、c-myc、MMP7 等。 

1. 胞膜上的信号 Wnts是由不同种类的细胞所产生的分泌型糖化蛋白,通过旁分泌方式发挥作用。Wnt家族至少包含19个富含半胱氨酸的糖化蛋白,目前仅了解其中的少部分,例如Wnt-1、Wnt-3a和Wnt-8,它们激活经典的Wnt/β-catenin途径。Wnt蛋白在胞膜上和一种名为卷曲蛋白 (frizzled,Fz) 的七次跨膜受体相结合,同时结合辅助受体-低密度脂蛋白受体相关蛋白 (low density lipoprotein receptor related protein LRP-5,LRP-6)。这是Wnt信号通路活化的重要起始信号。Wnt和Fz受体的结合被WIF-1、Cerberus和FzB竞争性抑制,而Dickkof家族(DKK-1、DKK-2) 通过间接减少可利用的辅助受体LRP的数量来间接抑制Wnt与膜受体的结合。

2. 胞质内的信号 胞质内β-cat的水平在正常情况下被多蛋白降解复合体调控,这组复合体包括大肠腺瘤息肉蛋白 (APC)、轴蛋白 (Axin)、糖原合成酶激酶 (GSK-3β)和酪蛋白激酶1α/ε(CK1α)。复合体的功能在于使β-cat磷酸化,而后被泛素-蛋白酶体系统降解。磷酸化的位点在β-cat的N末端结构域,同时也是肿瘤突变的热点。磷酸化的过程分两步,第一:丝氨酸残基45被起始CK1α磷酸化。第二:Ser33、Ser37和Thr41被GSK-3β磷酸化[5]。磷酸化后的β-cat被泛素E3连接酶β-TrCP识别从而诱导其泛素化,最终在蛋白酶体里降解。所以正常情况下,胞质内游离β-cat处于极低的水平。一旦Wnt蛋白与受体Frz结合,可使胞质内散乱蛋白 (dishevelled,Dsh) 激活,Dsh被磷酸化,Dsh具体的激活机制尚不明了。许多与Dsh相互作用的蛋白,如Dapper、Frodo、Daam1、PAR-1等已经被识别。它们可以分别和Dsh蛋白不同的部位结合产生激活或抑制Wnt信号的作用[6]。Dsh磷酸化后可以与APC结合,抑制GSK-3β的活性,使得β-cat不能被磷酸化[7],引起β-cat在胞质内的积累继而进入胞核。

3.胞核内的信号 积累的β-cat进入胞核与核内转录因子TCF/LEF(T cell factor/lymphoid enhancer factor) 形成复合体,从而激活一系列Wnt信号靶基因的转录,包括c-myc、 cyclinD1、MMP-7和免疫球蛋白转录因子2 (ITF-2)。核内β-cat的出现是Wnt信号通路激活的标志。β-cat是Wnt信号通路的正向调节因子,而APC、 Axin、 GSK-3β等则是负向调节因子。   
Wnt/β-catenin通路

Wnt/β-catenin通路在肿瘤形成过程中起到关键作用,MMP7是β-catenin/Tcf(T cell factor)的靶点基因之一[8]。研究显示,MMP家族酶的表达受Wnt4通路控制。
 
关键词: MMP MMP7 基质金属蛋白酶 责任编辑:news8
 
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