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GNB3

放大字体  缩小字体 发布日期:2016-12-29  浏览次数:100
GNB3为G蛋白β3亚单位编码基因,G蛋白是一种镶嵌于细胞膜上的异源三聚体,在细胞膜和效应蛋白之间的信息传递过程中起介导作用。G蛋白由α、β和γ亚单位组成,GNB3主要编码β亚单位。G蛋白在信号传导过程中起“分子开关”作用,介导许多刺激血管活性和血管增生的细胞内效应。国内外多项研究表明,该基因上的多态现象与高血压、肥胖、胰岛素抗性、高血压用药等存在相关性。

基因结构

GNB3基因全称guanine nucleotide binding protein(Gprotein),beta polypeptide 3,G蛋白β3亚单位基因,位于第12号染色体12p13位置。GNB3基因全长7.2kb,mRNA全长1,923nt,由11个外显子和10个内含子组成,编码341个氨基酸残基的蛋白。

基因分子生物学功能

G蛋白(G protein)全称为鸟苷酸结合蛋白,是指任何可与鸟苷酸结合的蛋白质的总称,但通常所说的G蛋白仅仅是信号转导途径中与受体偶联的鸟苷酸结合蛋白。这是一种镶嵌于细胞膜上的异源三聚体,在细胞膜和效应蛋白之间的信息传递过程中起介导作用。现已发现了G蛋白家族中的若干成员,他们的共同特征是:

(1)G蛋白是由α、β和γ亚单位组成异聚体,GNB3主要编译β亚单位;(2)具有结合GTP或GDP的能力,并具有GTP酶(GTPase)的活性,能将与之结合的GTP分解形成GDP;(3)其本身的构象改变可进一步激活效应蛋白(effector proteins),使后者活化,实现把细胞外的信号传递到细胞内的功能。

在静息状态下,G蛋白以异三聚体的形式存在于细胞膜上,并与GDP相结合,而与受体则呈分离状态。当配体与相应的受体结合时,触发了受体蛋白分子发生空间构象的改变,从而与G蛋白α亚单位相接触,这导致α亚单位与鸟苷酸的亲和力发生改变,表现为与GDP的结合亲和力下降,与GTP的亲和力增加,故α亚单位与GTP结合。α亚单位与GTP的结合诱发了其本身的构象改变,这一方面使α亚单位与β、γ亚单位相分离,另一方面促使与GTP的结合的α亚单位从受体上分离,成为游离的α亚单位,这是G蛋白的功能状态,能调节细胞内的效应蛋白的生物学活性,实现细胞内外的信号传递。当配体与受体结合的信号解除时,完成了信号传递作用的α亚单位同时具备了GTP酶的活性,能分解GTP释放磷酸根,生成GDP,这诱导了α亚单位构象的改变,使之与GDP的亲和力增加,并与效应蛋白分离。最后,α亚单位与β、γ亚单位结合,恢复到静息状态下的G蛋白。β亚单位的浓度调节着G蛋白的作用强度,β亚单位的浓度越高,越趋向于形成静息状态的G蛋白异三聚体,因而G蛋白的作用就越小;反之,β亚单位的浓度越低,越有利于α亚单位处于游离状态,因而G蛋白的作用越大。

G蛋白在信号传导过程中起“分子开关”作用,介导许多刺激血管活性和血管增生的细胞内效应,在高血压病的发生、发展过程中发挥重要作用。有研究显示,细胞外血管活性多肽、生长因子及细胞因子均通过激活血管平滑肌细胞膜上的G蛋白,控制血管平滑肌细胞的舒缩、合成、分泌、分化、迁移和增生等功能。G蛋白对维持血管壁的完整性以及调节血管张力起着极为重要的作用。此外,机械牵拉(前、后负荷的上升)、固醇类物质、甲状腺激素、血管紧张素、加压素和一些生长因子等等,可以通过膜受体偶联的G蛋白引起心肌细胞肥大。所以,G蛋白含量异常及功能紊乱,均与高血压病、动脉粥样硬化、冠心病等有极为密切的关系。

研究显示,血管信号转导功能改变是血管阻力增高和EH的发病机制之一。在EH病人中,β受体介导的腺苷酸环化酶(Adenyl cyclase,AC)激活降低,提示与AC激活有关的跨膜信号转导系统异常。G蛋白直接与AC激活有关,它分为刺激性G蛋白( Stimulatory G protein,Gs)和抑制性G蛋( Inhibitory G protein,Gi)等,Gs激活AC,Gi抑制AC。

参与的通路

G蛋白是指可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族,分为两类:(1)由α、β和γ亚单位组成的异三聚体,在膜受体与效应器之间的信号转导中起中介作用;(2)小分子G蛋白,为分子量21-28kD的小肽,只具有G蛋白α亚基的功能,在细胞内进行信号转导。目前发现的G蛋白偶联受体(G protein coupling receptors,GPCRs)已达300种以上,它们在结构上的共同特征是单一肽链7次穿越膜,构成7次跨膜受体。当受体被配体激活后,G蛋白α亚基上的GDP为GTP所取代,这是G蛋白激活的关键步骤。此时G蛋白解离成GTP-Gα和Gβγ两部分,它们可分别与效应器作用,直接改变其功能,如离子通道的开闭,或通过产生第二信使影响细胞的反应。Gα上的GTP酶水解GTP,终止G蛋白介导的信号转导。此时,Gα与Gβγ又结合成无活性的三聚体。

配体通过G蛋白偶联受体激活G蛋白进一步调节细胞代谢而实现信号转导过程,但G蛋白的效应蛋白则比较复杂,所激活的效应蛋白的种类取决于细胞的类型和α亚单位的类型。包括离子通道、腺苷酸环化酶、磷脂酶C、磷脂酶A2、以及磷酸二酯酶等。一般认为离子通道为效应蛋白的配体-受体作用(或G蛋白的效应)快速而短暂,而以酶分子为效应蛋白的配体-受体作用(或G蛋白的效应)缓慢而持久。

G蛋白参与的调控途径主要有:
腺苷酸环化酶途径(Adenylyl Cyclase Signal Transduction Pathway)
在腺苷酸环化酶(adenylylcyclase,AC)信号转导途径中存在着两种作用相反的G蛋白,Gs与Gi。它们通过增加或抑制AC活性来调节细胞内cAMP浓度,进而影响细胞的功能。β肾上腺素受体、胰高血糖素受体等激活后经Gs增加AC活性,促进cAMP生成。而α肾上腺素能受体、M胆碱能受体及血管紧张素Ⅱ受体等激活则与Gi偶联,经抑制AC活性减少cAMP的生成。cAMP可激活蛋白激酶A (protein kinase A,PKA),引起多种靶蛋白磷酸化,调节其功能。例如,肾上腺素引起肝细胞内cAMP增加,通过PKA促进磷酸化酶激酶活化,增加糖原分解。心肌β受体兴奋引起的cAMP增加经PKA促进心肌钙转运,提高心肌收缩力。进入核内的PKA可磷酸化转录因子CRE结合蛋白(cAMP response element binding protein,CREB),使其与DNA调控区的cAMP反应元件(cAMP response element,CRE)相结合,激活靶基因转录。
 
关键词: G蛋白 GNB3
 
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