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肿瘤坏死因子,tumornecrosisfactor,TNF

放大字体  缩小字体 发布日期:2016-12-27  浏览次数:37
1975年E.A.Carswell等人发现接种卡介苗的小鼠注射细菌脂多糖后,血清中出现一种能使多种肿瘤发生出血性坏死的物质,将其命名为肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)。TNF根据来源和结构不同分为TNF-a、TNF-ß,其中TNF-a与骨质疏松关系密切。TNF主要由单核巨噬细胞产生,另外,活化的T细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞、软骨细胞也能分泌这种因子。单核巨噬细胞合成的TNF是一个25ku左右的非糖化跨膜蛋白,有两种不同的受体(P55,P75),其分子量分别为55ku和75ku。TNF与受体结合后,信号传入细胞内,通过NF--κB和活化蛋白(AP).1转录因子来实现其功能。八十年代人们发现其在消耗症中起了重要作用,又称恶液质素。1985年Shalaby把巨噬细胞产生的TNF命名为TNF-α,把T淋巴细胞产生的淋巴毒素(lymphotoxin,LT)命名为TNF-β。1984年TNF基因的克隆开辟了临床试验的时代,是第一个用于肿瘤生物疗法的细胞因子,但因其缺少靶向性且有严重的副作用,目前仅用于局部治疗。

人的TNF.a基因位于第6对染色体上。人类TNF-α基因于1985年成功克隆,定位于6p21.4,长约3.6kbp,有4个外显子和3个内含子,与主要组织相容性复合体(MHC)基因紧密连锁位于HLA-B和HLA-C2位点之间的MHC3类基因区内,由TNFA和TNFB组成,分别编码TNFα和TNFβ。位于启动子区238位和308位存在单核苷酸多态性,被认为可调节TNF的转录水平,与慢性乙肝、自身免疫性疾病、胰岛素抵抗、肿瘤等多种疾病的易感性相关。TNF基因编码的mRNA约1.7kbp,在其3`非翻译区有一段许多细胞因子都具有的保守TTATTTAT序列(AU富含元件,ARE)。

佛波酯是TNF的诱导剂,能通过靠近启动子区TATAA框的一小段序列诱导TNF的转录。

人TNF-α前体由233个氨基酸组成(26kDa),其中包含由76个氨基酸残基组成的信号肽,在TNF转化酶TACE的作用下,切除信号肽,形成成熟的157个氨基酸残基的TNF-α(17kDa)。由于没有蛋氨酸残基,故不存在糖基化位点,其中第69位和101位两个半胱氨酸形成分子内二硫键。人类TNF-α与小鼠TNF-α有79%氨基酸组成同源性,TNF-α的生物学作用似无明显的种属特异性。有人报道通过基因工程技术表达了N端少2个氨基酸(Val、Arg)的155氨基酸人TNF-α,具有更好的生物学活性和抗肿瘤效应。此外,还有用基因工程方法,将TNF-α分子氨基端7个氨基酸残基缺失,再将8Pro、9Ser和10Asp改为8Arg、9Lys和10Arg,或者再同时将157Leu改为157Phe,改构后的TNF-α比天然TNF体外杀伤L929细胞的活性增加1000倍左右,在体内肿瘤出血坏死效应也明显增加。TNF-α和β发挥生物学效应的天然形式是同源的三聚体。

人类TNF-β分子由205个氨基酸残基组成,含34氨基酸残基的信号肽,成熟型TNF-β分子为171个氨基酸残基,分子量25kDa。

人类TNF-β与TNF-α其DNA同源序列达56%,氨基酸水平上同源性为36%。应用X射线晶体衍射技术证明,TNF是由三个相同的单体亚单位组成的致密三聚体,单体亚单位呈楔形,由β片层折叠形成β夹心结构(β-Sandwich structure)。
 
 
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